Àwọn àrùn tí egbò ń gbé kiri ṣì jẹ́ ìṣòro ìlera gbogbogbòò tó le koko kárí ayé. Dídínkù agbára àwọn ohun tí ó ń fa àrùn, bíi Culex pipiens pallens, sí àwọn oògùn ìpakúpa ìbílẹ̀ mú kí ìṣòro yìí túbọ̀ burú sí i. Nínú ìwádìí yìí, a ṣe àgbékalẹ̀ àwọn hybrid thiophene-isoquinolinone tuntun, a ṣe àgbékalẹ̀ wọn, a sì ṣe àyẹ̀wò wọn gẹ́gẹ́ bí àwọn larvicides tí ó ṣeé ṣe. Láàrín àwọn èròjà tí a ti ṣẹ̀dá, àwọn èròjà 5f, 6, àti 7 fi hàn pé wọ́n ń ṣe iṣẹ́ ìpakúpa ìpakúpa pàtàkì sí àwọn larva Culex pipiens pallens pẹ̀lú àwọn ìwọ̀n LC₅₀ ti 0.3, 0.1, àti 1.85 μg/mL, lẹ́sẹẹsẹ. Lóòótọ́, gbogbo àwọn èròjà thiophene-isoquinolinone méjìlá fi ìpakúpa tí ó ga ju ti ìtọ́kasí organophosphate insecticide chlorpyrifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) lọ, èyí tí ó fi hàn pé ó ga jù àwọn èròjà wọ̀nyí lọ, èyí sì jẹ́rìí sí ìpakúpa tí ó ga jùlọ. Ó yani lẹ́nu pé, àgbékalẹ̀ 1a oníṣọ̀kan (thiophene semiester) fi agbára tó ga jùlọ hàn (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), bó tilẹ̀ jẹ́ pé kò tíì ṣe àtúnṣe dáadáa, agbára rẹ̀ ṣì ju ti gbogbo àwọn ohun tó kẹ́yìn lọ. Àwọn ìwádìí nípa ẹ̀dá alààyè fi àwọn àmì àrùn neurotoxicity tó lágbára hàn, èyí tó fi hàn pé iṣẹ́ cholinergic ti bàjẹ́. Ṣíṣe àgbékalẹ̀ mọ́líkúùlù àti àwọn ìṣesí mólíkúùlù jẹ́rìí sí àkíyèsí yìí, ó sì fi àwọn ìbáṣepọ̀ pàtó tó lágbára hàn pẹ̀lú acetylcholinesterase (AChE) àti nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), èyí tó fi hàn pé ó ṣeé ṣe kí ó jẹ́ ọ̀nà ìgbésẹ̀ méjì. Ìṣirò ìmọ̀ ìṣiṣẹ́ density (DFT) tún fi àwọn ohun ìní oníná àti ìṣesí àwọn ohun tó ń ṣiṣẹ́ hàn. Ìyàtọ̀ tó wà nínú ìṣètò àti agbára gíga tó wà nínú ìtẹ̀lé àwọn ohun èlò yìí lè dín ewu ìdènà kọjá ààlà kù kí ó sì mú kí àwọn ọgbọ́n ìṣàkóso ìdènà rọrùn nípasẹ̀ ìyípo tàbí àpapọ̀. Ní gbogbogbòò, àwọn àbájáde wọ̀nyí fihàn pé àwọn hybrids thiophene-isoquinolinone jẹ́ àṣàyàn tó dájú fún ìdàgbàsókè àwọn larvicides ìran tó ń bọ̀ tí wọ́n ń fojúsùn àwọn ipa ọ̀nà neurophysiological ti àwọn vector kokoro.
Àwọn ẹ̀fọn jẹ́ ọ̀kan lára àwọn olùgbékalẹ̀ àrùn tó lágbára jùlọ, tó ń tan onírúurú àrùn tó léwu kálẹ̀, tó sì ń fa ewu ńlá fún ìlera gbogbogbòò kárí ayé. Àwọn irú bíi Culex pipiens, Aedes aegypti, àti Anopheles gambiae ni a mọ̀ ní pàtàkì fún títan àwọn fáírọ́ọ̀sì, bakitéríà, àti àwọn kòkòrò àrùn, èyí tó ń fa àràádọ́ta ọ̀kẹ́ àkóràn àti ọ̀pọ̀lọpọ̀ ikú lọ́dọọdún. Fún àpẹẹrẹ, Culex pipiens jẹ́ olùgbékalẹ̀ pàtàkì fún àwọn arboviruses bíi West Nile virus àti St. Louis encephalitis virus, àti àwọn àrùn parasitic bíi ibà avian. Àwọn ìwádìí tuntun ti fihàn pé Culex pipiens kó ipa pàtàkì nínú ìdènà àti títan àwọn bakitéríà tó léwu bíi Bacillus cereus àti Staphylococcus warwickii, èyí tó ń ba oúnjẹ jẹ́, tó sì ń mú kí àwọn ìṣòro ìlera gbogbogbòò burú sí i. Ìyípadà gíga, ìwàláàyè, àti ìdènà àwọn ẹ̀fọn láti ṣàkóso ọ̀nà mú kí wọ́n ṣòro láti ṣàkóso àti láti fa ewu tó wà títí láé.
Àwọn oògùn apakòkòrò kẹ́míkà jẹ́ ohun èlò pàtàkì nínú ìdènà ẹ̀fọn, pàápàá jùlọ nígbà tí àrùn tí ẹ̀fọn ń tàn kálẹ̀ bá ń jà. Oríṣiríṣi àwọn oògùn apakòkòrò, títí bí pyrethroids, organophosphates, àti carbamates, ni a ń lò láti dín iye ẹ̀fọn kù àti ìtànkálẹ̀ àrùn. Síbẹ̀síbẹ̀, lílo àwọn kẹ́míkà wọ̀nyí fún ìgbà pípẹ́ àti fún ìgbà pípẹ́ ti fa àwọn àníyàn nípa ìlera àyíká àti ti gbogbo ènìyàn, títí bí ìdàrúdàpọ̀ àyíká, àwọn ipa búburú lórí àwọn ẹ̀yà tí kì í ṣe àfojúsùn, àti ìdàgbàsókè kíákíá ti ìdènà ẹ̀fọn nínú àwọn ẹ̀fọn.11,12,13,14Àtakò yìí dín agbára ìpakúpa àwọn oògùn ìbílẹ̀ kù ní pàtàkì, ó sì fi hàn pé ó ṣe pàtàkì kíákíá fún àwọn ojútùú kẹ́míkà tuntun pẹ̀lú àwọn ọ̀nà tuntun láti kojú àwọn ewu tó ń yípadà wọ̀nyí.11,12,13,14Láti yanjú àwọn ìpèníjà tó le koko wọ̀nyí, àwọn olùwádìí ń yíjú sí àwọn ọgbọ́n mìíràn bíi ìṣàkóso biocontrol, ìmọ̀ ẹ̀rọ ìbílẹ̀, àti ìṣàkóso vector integrated (IVM). Àwọn ọ̀nà wọ̀nyí fi hàn pé wọ́n ní ìlérí láti ṣàkóso efon fún ìgbà pípẹ́. Síbẹ̀síbẹ̀, nígbà àjàkálẹ̀ àrùn àti pàjáwìrì, àwọn ọ̀nà kẹ́míkà ṣì ṣe pàtàkì fún ìdáhùn kíákíá.
Àwọn alkaloid Isoquinoline jẹ́ àwọn èròjà heterocyclic pàtàkì tí ó ní nitrogen tí ó tàn káàkiri ní gbogbo ilẹ̀ ewéko, títí kan àwọn ìdílé bíi Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, àti Menispermaceae.30 Àwọn ìwádìí tí ó ti kọjá ti jẹ́rìí sí i pé àwọn alkaloid isoquinoline ní onírúurú ìṣiṣẹ́ àti àwọn ànímọ́ ìṣẹ̀dá, títí bí ìpalára insecticial, antidiabetic, antitumor, antifungal, anti-inflammatory, antibacterial, antiparasitic, antioxidant, antiviral, àti neuroprotective effects.
Nínú ìwádìí yìí, àwọn ìwọ̀n χ² fún gbogbo àwọn èròjà wà ní ìsàlẹ̀ ààlà pàtàkì, àwọn ìwọ̀n p sì wà ní ìsàlẹ̀ 0.05. Àwọn àbájáde wọ̀nyí jẹ́rìí sí ìgbẹ́kẹ̀lé àwọn ìṣirò LC₅₀, wọ́n sì fihàn pé ìfàsẹ́yìn ìṣeéṣe lè ṣàpèjúwe ìbáṣepọ̀ ìdáhùn-oògùn tí a ṣàkíyèsí ní ọ̀nà tí ó tọ́. Nítorí náà, àwọn ìwọ̀n LC₅₀ àti àwọn àmì ìpalára (TIs) tí a ṣírò tí ó dá lórí èròjà tí ó ń ṣiṣẹ́ jùlọ (1a) jẹ́ èyí tí a gbẹ́kẹ̀lé gidigidi tí ó sì yẹ fún fífi àwọn ipa toxicological wéra.
Láti ṣe àyẹ̀wò ìbáṣepọ̀ àwọn ohun èlò thiophene-isoquinolinone méjìlá tí a ṣẹ̀ṣẹ̀ ṣe àgbékalẹ̀ àti àwọn ohun èlò tí ó ṣáájú wọn 1a pẹ̀lú àwọn ohun èlò pàtàkì méjì tí ó ní í ṣe pẹ̀lú èròjà ọpọlọ efon—acetylcholinesterase (AChE) àti nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)—a ṣe àgbékalẹ̀ ìtọ́jú molecular docking modeling. A yan àwọn ohun èlò wọ̀nyí ní ìbámu pẹ̀lú àwọn àmì àrùn neurotoxic tí a rí nínú àwọn àyẹ̀wò ikú ìgbẹ́, tí ó ń fi àìlera àmì àrùn neuronal hàn. Jù bẹ́ẹ̀ lọ, ìfarajọra ìṣètò àwọn ohun èlò wọ̀nyí sí àwọn ohun èlò organophosphates àti neonicotinoids tún ń ṣètìlẹ́yìn fún yíyàn tí a fẹ́ràn jùlọ ti àwọn ohun èlò wọ̀nyí, bí àwọn ohun èlò organophosphates àti neonicotinoids ṣe ń lo àwọn ipa majele wọn nípa dídínà AChE àti ṣíṣiṣẹ́ nAChR, lẹ́sẹẹsẹ.
Síwájú sí i, ọ̀pọ̀lọpọ̀ àwọn èròjà (pẹ̀lú 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, àti 7) ń bá SER280 ṣiṣẹ́. Àwọn èròjà SER280 ní ipa nínú ṣíṣe àgbékalẹ̀ àwọn ìrísí krístàlì àti pé a ń pa wọ́n mọ́ nínú ìrísí tuntun ti BT7. Onírúurú àwọn ọ̀nà ìbáṣepọ̀ yìí ń fi bí àwọn èròjà wọ̀nyí ṣe lè bá ara wọn mu hàn nínú ibi tí wọ́n ti ń ṣiṣẹ́, pẹ̀lú SER280 àti GLU359 tí ó ṣeé ṣe kí ó jẹ́ ibi ìdákọ́ró tí ó ṣeé ṣe lábẹ́ àwọn ipò ìdè. Àwọn ìbáṣepọ̀ tí a ń rí nígbà gbogbo láàárín àwọn èròjà àtọwọ́dá àti àwọn èròjà pàtàkì bíi GLU359 àti SER280, tí wọ́n jẹ́ àwọn èròjà ti SER-HIS-GLU catalytic triad tí a mọ̀ nínú acetylcholinesterase ènìyàn (AChE), tún ń ṣètìlẹ́yìn fún àbá náà pé àwọn èròjà wọ̀nyí lè ní ipa ìdènà tí ó lágbára lórí AChE nípa dídi mọ́ àwọn ibi pàtàkì tí ó ń ṣe àtọwọ́dá.29,61,64
Ní pàtàkì, àdàpọ̀ 6 àti ohun tí ó ṣáájú rẹ̀ 1a fi agbára ìṣiṣẹ́ tí ó lágbára jùlọ lòdì sí àwọn ìdin nínú ìwádìí bioassay hàn, wọ́n sì fi àwọn ìwọ̀n LC₅₀ tí ó kéré jùlọ hàn láàrín àwọn àdàpọ̀ nínú ìtẹ̀léra náà. Ní ìpele molikula, àdàpọ̀ 6 fi ìbáṣepọ̀ pàtàkì hàn pẹ̀lú chlorpyrifos ní ibi GLU359, nígbà tí àdàpọ̀ 1a bá BT7 tí a tún ṣe nípasẹ̀ ìdè hydrogen sí SER280. GLU359 àti SER280 méjèèjì wà nínú ìṣètò ìsopọ̀ crystallographic àtilẹ̀wá ti BT7 wọ́n sì jẹ́ àwọn èròjà ti a ti pa mọ́ catalytic triplet ti acetylcholinesterase (SER-HIS-GLU), tí ó ń fi ìjẹ́pàtàkì iṣẹ́ ti àwọn ìbáṣepọ̀ wọ̀nyí hàn nínú mímú ìṣiṣẹ́ ìdènà àwọn àdàpọ̀ náà (Àwòrán 10).
Ìbáradọ́gba tí a rí ní àwọn ibi ìsopọ̀ láàárín àwọn ohun tí a fi BT7 ṣe (pẹ̀lú BT7 àti èyí tí a tún ṣe) àti chlorpyrifos, pàápàá jùlọ ní àwọn ohun tí a fi pamọ́ tí ó ṣe pàtàkì fún ìṣiṣẹ́ catalytic, fi hàn gbangba pé ọ̀nà tí ó wọ́pọ̀ fún ìdínà láàárín àwọn ohun tí a fi pamọ́ wọ̀nyí ni a ń lò. Ní gbogbogbòò, àwọn àbájáde wọ̀nyí fìdí agbára pàtàkì ti àwọn ohun tí a fi thiophene-isoquinolinone ṣe gẹ́gẹ́ bí àwọn ohun tí ó ń dènà acetylcholinesterase nítorí àwọn ìbáṣepọ̀ tí a ti tọ́jú àti tí ó bá ìṣẹ̀dá mu.
Ìbáṣepọ̀ tó lágbára láàárín àwọn àbájáde ìdènà mọ́líkúùlù àti àwọn àbájáde ìwádìí ...,⁶⁴Sibẹsibẹ, apẹrẹ eto ti o ni oye, ifaramọ olugba giga ti a ṣe apẹẹrẹ nipasẹ iṣedaṣe kọnputa, ati iṣẹ ṣiṣe ti o lagbara ti o ni imọ-jinlẹ ṣe atilẹyin fun ero naa pe AChE ati nAChRs ni awọn olulaja akọkọ ti majele ti a rii.
Ní ìparí, àwọn hybrid thiophene-isoquinolinone tí a ṣe àgbékalẹ̀ ní àwọn èròjà ìṣètò àti iṣẹ́ pàtàkì tí ó bá àwọn oògùn ìpakúpa neuroactive tí a mọ̀ mu. Agbára wọn láti so mọ́ acetylcholinesterase (AChE) àti àwọn olugba acetylcholine nicotinic (nAChRs) lọ́nà tí ó dára nípasẹ̀ àwọn ètò ìbáṣepọ̀ àfikún fi agbára wọn hàn gẹ́gẹ́ bí oògùn ìpakúpa oní-méjì. Ìlànà méjì yìí kìí ṣe pé ó ń mú kí agbára ìpakúpa oní-kòkòrò pọ̀ sí i nìkan ni, ó tún ń pèsè ọgbọ́n ìdàgbàsókè fún bíborí àwọn ọ̀nà ìdènà tí ó wà, èyí tí ó mú kí àwọn èròjà wọ̀nyí ní ìrètí fún ìdàgbàsókè àwọn aṣojú ìdènà efon ìran tí ń bọ̀.
Àwọn àgbékalẹ̀ ìṣiṣẹ́ molecular dynamics (MD) ni a lò láti fi ìdí àwọn àbájáde ìṣiṣẹ́ molecular múlẹ̀ àti láti fa gùn, èyí tí ó ń pèsè àgbékalẹ̀ ìṣiṣẹ́ ligand-target tí ó jẹ́ òótọ́ àti tí ó sinmi lórí àkókò ti àwọn ìbáṣepọ̀ ligand-target lábẹ́ àwọn ipò physiologically realistic. Bó tilẹ̀ jẹ́ pé ìṣiṣẹ́ molecular le pèsè ìwífún àkọ́kọ́ tí ó níye lórí àwọn ipò ìsopọ̀ àti ìbáṣepọ̀ tí ó ṣeéṣe, ó jẹ́ àwòṣe àìdúróṣinṣin àti pé kò le ṣe àkọsílẹ̀ fún ìyípadà olugba, ìṣiṣẹ́ solvent, tàbí àwọn ìyípadà ìgbà díẹ̀ nínú àwọn ìbáṣepọ̀ molecular. Nítorí náà, àwọn àgbékalẹ̀ MD jẹ́ ọ̀nà àfikún pàtàkì fún ṣíṣe àyẹ̀wò ìdúróṣinṣin tí ó díjú, agbára ìbáṣepọ̀, àti àwọn ìyípadà ìṣètò nínú àwọn ligand àti àwọn protein ní àkókò.60,62,71
Ní ìbámu pẹ̀lú àwọn ohun ìní ìsopọ̀ tí ó ga jùlọ wọn sí acetylcholinesterase (AChE) ní ìfiwéra pẹ̀lú nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), a yan molecule òbí 1a (pẹ̀lú iye LC₅₀ tí ó kéré jùlọ) àti thiophene-isoquinoline compound 6 tí ó ṣiṣẹ́ jùlọ fún àwọn ìsopọ̀ molecular dynamics (MD). Ète náà ni láti ṣe àyẹ̀wò bóyá ìsopọ̀ ìsopọ̀ wọn ní ibi tí AChE ń ṣiṣẹ́ dúró ṣinṣin lórí 100 ns ti ìsopọ̀ àti láti fi ìwà ìsopọ̀ wọn wé ti chlorpyrifos àti ìdènà AChE BT7 tí a ti ṣe àtúnṣe.
Àwọn ìṣesí ìṣiṣẹ́ mókúlúkì náà ní ìyípadà onígun mẹ́rin root (RMSD) láti ṣe àyẹ̀wò ìdúróṣinṣin gbogbogbòò; ìyípadà onígun mẹ́rin root (RMSF) láti kẹ́kọ̀ọ́ ìyípadà residue flexibility; àti ìṣàyẹ̀wò ìbáṣepọ̀ ligand-acceptor láti pinnu ìdúróṣinṣin àwọn ìdè hydrogen, àwọn olùbáṣepọ̀ hydrophobic, àti àwọn ìbáṣepọ̀ ionic (Àfikún Dáta). Bó tilẹ̀ jẹ́ pé àwọn ìwọ̀n RMSD àti RMSF fún gbogbo àwọn ligand dúró láàrín ìpele tí ó dúró ṣinṣin, tí ó fi hàn pé kò sí àwọn ìyípadà pàtàkì nínú ìṣètò AChE-ligand complex (Àwòrán 12), àwọn pàrámítà wọ̀nyí nìkan kò tó láti ṣàlàyé àwọn ìyàtọ̀ nínú ìsopọ̀ láàrín àwọn agbo.
Àkókò ìfìwéránṣẹ́: Oṣù Kejìlá-15-2025